Классификация пептидных последовательностей с использованием скрытых марковских моделей, учитывающих отрицательные примеры

Введение. Скрытые марковские модели могут применяться к задаче идентификации ядра связывания пептида с молекулами главного комплекса гистосовместимости, выявляя общие аминокислотные паттерны анализируемых последовательностей. Представлен усовершенствованный подход к решению этой задачи на основе ансамбля скрытых марковских моделей. Ранее предложенный авторами метод адаптирован к задаче классификации пептидов на два класса: связывающиеся и не связывающиеся. Метод. Разработанный подход включает в себя обучения двух типов моделей: первый тип — обученный с использованием связывающихся пептидов (положительных примеров данных), второй — не связывающихся пептидов (отрицательных примеров данных). Отбор моделей в ансамбль и классификация последовательностей выполнялась на основе оценки условной вероятности между полученными моделями. Основные результаты. Модифицированная стратегия обучения ансамбля моделей протестирована для шести различных аллелей главного комплекса гистосовместимости с использованием двух архитектур моделей. В первом случае использовалась упрощенная структура с девятью состояниями модели, соответствующими ядру связывания пептида, и двумя состояниями-циклами для аминокислот вне этого ядра. Во втором случае применялась расширенная схема, где состояния-циклы заменялись девятью дополнительными состояниями. Оценка эффективности моделей производилась в сравнении с современным методом MixMHC2pred, в ходе которой обученные модели продемонстрировали статистически значимое повышение точности предсказаний класса пептидов. Обсуждение. Разработанная стратегия обучения моделей учитывает как связывающиеся, так и не связывающиеся с комплексом пептиды, позволяет повысить точность предсказания класса связывания скрытыми марковскими моделями даже в условиях ограниченного объема положительных данных. Повышение предсказания в этом случае достигается за счет использования фонового распределения аминокислотных последовательностей, полученного из отрицательной выборки.

1. Corradin G. Antigen processing and presentation // Immunology Letters. 1990. V. 25.N 1–3. P. 11–13. https://doi.org/10.1016/0165-2478(90)90082-2

2. Abualrous E.T., Sticht J., Freund C. Major histocompatibility complex (MHC) class I and class II proteins: impact of polymorphism on antigen presentation // Current Opinion in Immunology. 2021. V. 70. P. 95–104. https://doi.org/10.1016/j.coi.2021.04.009

3. Waldman A.D., Fritz J.M., Lenardo M.J. A guide to cancer immunotherapy: from T cell basic science to clinical practice // Nature Reviews Immunology. 2020. V. 20.N 11. P. 651–668. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0306-5

4. Wieczorek M., Abualrous E.T., Sticht J., Alvaro-Benito M., Stolzenberg S., Noé F., Freund C.Major histocompatibility complex (MHC) class I and MHC class II proteins: conformational plasticity in antigen presentation // Frontiers in Immunology. 2017. V. 8. P. 292. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00292

5. Клеверов Д.А., Шалыто А.А., Артемов М. Метод построения интерпретируемых скрытых марковских моделей для задачи поиска связываемых участков пептидов в последовательностях белков // Научно-технический вестник информационных технологий, механики и оптики. 2023. Т. 23. № 5. С. 989–1000. https://doi.org/10.17586/2226-1494-2023-23-5-989-1000

6. Gutiérrez S.E., Esteban E.N., Lützelschwab C.M., Juliarena M.A. Major histocompatibility complex-associated resistance to infectious diseases: the case of bovine leukemia virus infection // Trends and Advances in Veterinary Genetics. 2017. P. 101–126. https://doi.org/10.5772/intechopen.68416

7. Eddy S.R. Profile hidden Markov models // Bioinformatics. 1998. V. 14. N 9. P. 755–763. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/14.9.755

8. Alspach E., Lussier D.M., Miceli A.P., Kizhvatov I., DuPage M., Luoma A.M., et al. MHC-II neoantigens shape tumour immunity and response to immunotherapy // Nature. 2019. V. 574. N 7780. P. 696–701. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1671-8

9. Kim M.W., Gao W., Lichti C.F., Gu X., Dykstra T., Cao J.,et al. Endogenous self-peptides guard immune privilege of the central nervous system // Nature. 2025. V. 637.N 8044. P. 176–183. https://doi.org/10.1038/s41586-024-08279-y

10. Vita R., Blazeska N., Marrama D., Duesing S., Bennett J., Greenbaum J.,et al. The Immune Epitope Database (IEDB): 2024 update // Nucleic Acids Research. 2025. V. 53. N D1. P. D436–D443. https://doi.org/10.1093/nar/gkae1092

11. Hastie T., Tibshirani R., Friedman J. The Elements of Statistical Learning: Data Mining, Inference, and Prediction. Springer, 2009. 767 p. https://doi.org/10.1007/978-0-387-84858-7

12. Capietto A.H., Jhunjhunwala S., Pollock S.B., Lupardus P., Wong J., Hänsch L.,et al. Mutation position is an important determinant for predicting cancer neoantigens // Journal of Experimental Medicine. 2020. V. 217.N 4. P. e20190179 https://doi.org/10.1084/jem.20190179

13. Rahman K.S., Chowdhury E.U., Sachse K., Kaltenboeck B.Inadequate reference datasets biased toward short non-epitopes confound B-cell epitope prediction // The Journal of Biological Chemistry. 2016. V. 291. N 28. P. 14585–14599. https://doi.org/10.1074/jbc.M116.729020

14. Mudge J.M., Carbonell-Sala S.,Diekhans M., Martinez J.G., Hunt T., Jungreis I., et al. GENCODE 2025: reference gene annotation for human and mouse // Nucleic Acids Research. 2025. V. 53. N D1. P. D966–D975. https://doi.org/10.1093/nar/gkae1078

15. Forney G.D. The viterbi algorithm // Proceedings of the IEEE. 1973. V. 61. N 3. P. 268–278. https://doi.org/10.1109/proc.1973.9030

16. Rabiner L.R. A tutorial on hidden Markov models and selected applications in speech recognition // Proceedings of the IEEE. 1989. V. 77. N 2. P. 257–286. https://doi.org/10.1109/5.18626

17. Nielsen M., Lundegaard C., Lund O. Prediction of MHC class II binding affinity using SMM-align, a novel stabilization matrix alignment method // BMC Bioinformatics. 2007. V. 8.P. 238. https://doi.org/10.1186/1471-2105-8-238

18. DeLong E.R., DeLong D.M., Clarke-Pearson D.L. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach // Biometrics. 1988. V. 44.N 3. P. 837–845. https://doi.org/10.2307/2531595

19. Sun X., Xu W. Fast implementation of DeLong’s algorithm for comparing the areas under correlated receiver operating characteristic curves // IEEE Signal Processing Letters. 2014. V. 21. N 11. P. 1389–1393. https://doi.org/10.1109/LSP.2014.2337313

20. Virtanen P., Gommers R., Oliphant T.E., Haberland M., Reddy T., Cournapeau D., et al. SciPy 1.0: fundamental algorithms for scientific computing in Python // Nature Methods. 2020. V. 17.N 3. P. 261–272. https://doi.org/10.1038/s41592-019-0686-2

21. Racle J., Michaux J., Rockinger G.A., Arnaud M., Bobisse S., Chong C.,et al. Robust prediction of HLA class II epitopes by deep motif deconvolution of immunopeptidomes // Nature Biotechnology. 2019. V. 37.N 11. P. 1283–1286. https://doi.org/10.1038/s41587-019-0289-6

22. Koşaloğlu‐Yalçın Z., Sidney J., Chronister W., Peters B., Sette A. Comparison of HLA ligand elution data and binding predictions reveals varying prediction performance for the multiple motifs recognized by HLA‐DQ2.5 // Immunology. 2021. V. 162.N 2. P. 235–247. https://doi.org/10.1111/imm.13279

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License