КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛИЗИНОВЫХ ДЕДРИМЕРОВ СО СТОПКОЙ АМИЛОИДНЫХ ПЕПТИДОВ

Предмет исследования. Дендримеры являются полимерными молекулами, регулярно ветвящимися из единого центра. Дендримеры могут быть использованы как антибактериальные, антивирусные и антиамилоидные агенты. Недавно экспериментально было показано, что некоторые дендримеры могут препятствовать образованию амилоидных фибрилл и разрушать уже существующие фибриллы, состоящие из стопок амилоидных пептидов. В данной статье исследованы две системы, содержащие лизиновые дендримеры 2-го или 3-го поколения и стопку из 16 амилоидных пептидов в водном растворе. Метод. Исследование выполнено с помощью компьютерного моделирования методом молекулярной динамики. Основные результаты. Получено, что лизиновые дендримеры 2-го и 3-го поколений разрушают амилоидную стопку и образуют устойчивые комплексы с пептидами. Исследованы как кинетика разрушения стопок и образования комплексов амилоидных пептидов с дендримерами, так и равновесные структуры образующихся комплексов. В частности, показано, что основную роль в разрушении стопок играют электростатические взаимодействия между заряженными группами дендримеров и пептидов. В полученных комплексах пептиды находятся в основном на поверхности дендримеров и мало проникают внутрь комплексов. Практическая значимость. Полученные данные могут быть использованы в будущем в терапии болезни Альцгеймера, поскольку считается, что одной из причин ее возникновения является образование олигомеров и фибрилл, состоящих из амилоидных пептидов.

 1.      Petkova A.T., Yau W.M., Tycko R. Experimental constraints on quaternary structure in Alzheimer's β-amyloid fibrils // Biochemistry. 2006. V. 45. N 2. P. 498–512. doi: 10.1021/bi051952q

2.      Paravastu A.K., Leapman R.D., Yau W.M., Tycko R. Molecular structural basis for polymorphism in Alzheimer's β-amyloid fibrils // Proc. National Academy of Science USA. 2008. V. 105. N 47. P. 18349–18354. doi: 10.1073/pnas.0806270105

3.      Klajnert B., Bryszewska M., Cladera J. Molecular interactions of dendrimers with amyloid peptides: pH dependence // Biomacromolecules. 2006. V. 7. N 7. P. 2186–2191. doi: 10.1021/bm060229s

4.      Neelov I.M., Janaszewska A., Klajnert B., Bryszewska M., Makova N., Hicks D., PearsonH., Vlasov G.P., Ilyash M.Yu., Vasilev D.S., Dubrovskaya N.M., Tumanova N.L., Zhuravin I.A., Turner A.J., Nalivaeva N.N. Molecular properties of lysine dendrimers and their interactions with Ab-peptides and neuronal cells// CurrentMedical Chemistry. 2013. V. 20. N 1. P. 134–143. doi: 10.2174/09298673130113

5.      Alder B.J., Wainwright T.E. Molecular dynamics by electronic computers // Proc. Int. Symposium on Transport Processes in Statistical Mechanics. Brussel, 1956. P. 97–131.

6.      Verlet L. Computer “experiments” on classical fluids. I. Thermodynamical properties of Lennard-Jones molecules // Physical Review. 1967. V. 159. N 1. P. 98–103. doi: 10.1103/PhysRev.159.98

7.      Stillinger F.H., Rahman A. Molecular dynamics study of temperature effects on water structure and kinetics // The Journal of Chemical Physics. 1972. V. 57. N3. P. 1281–1292.

8.      Балабаев Н.К., Гривцов А.Г., Шноль Э.Э. Численное моделирование движения молекул: Препринт ИПМ. Москва, 1972. 38 с.

9.      Неелов И.М. Уравнения движения и времена релаксации цепной макромолекулы. Дипломная работа. Ленинград, ЛГУ, 1974.

10.   Ryckaert J.P., Ciccotti G., Berendsen H.J.C. Numerical integration of Cartesian equations of motion of a systems with constraints-molecular dynamics of n-alkanes // Journal of Computational Physics. 1977. V. 23. N 3. P. 327–341. doi: 10.1016/0021-9991(77)90098-5

11.   Hess B., Kutzner C., Van Der Spoel D., Lindahl E.
GROMACS 4: Algorithms for highly efficient, load-balanced, and scalable molecular simulation // Journal of Chemical Theory and Computation. 2008. V. 4. N 3. P. 435–447. doi: 10.1021/ct700301q

12.   Hornak V., Abel R., Okur A., Strockbine D., Roitberg A., Simmerling C. Comparison of multiple amber force fields and development of improved protein backbone parameters // Proteins: Structure Function and Genetics. 2006. V. 65. N3. P. 712–725. doi: 10.1002/prot.21123

13.   Darinskii A., Gotlib Yu., Lukyanov M., Neelov I. Computer simulation of the molecular motion in LC and oriented polymers // Progress in Colloid & Polymer Science. 1993. V. 91. P. 13–15.

14.   Даринский А.А., Готлиб Ю.Ю., Люлин А.В., Неелов И.М. Моделирование на ЭВМ локальной динамики полимерной цепи в ориентирующем поле жидкокристаллического типа // Высокомолекулярные соединения.СерияA. 1991. Т. 33. С. 1211–1220.

15.   Darinskii A., Lyulin A., Neelov I. Computer simulations of molecular motion in liquid crystals by the method of Brownian dynamics // Macromolecular Theory and Simulations. 1993.
V. 2. P. 523–530. doi: 10.1002/mats.1993.040020402

16.   Neelov I.M., Binder K. Brownian dynamics of grafted polymer brushes // Macromolecular Theory and Simulations. 1995. V. 4. N 1. P. 119–136. doi: 10.1002/mats.1995.040040108

17.   Neelov I.M., Binder K. Brownian dynamics of grafted polymer chains: time dependent properties // Macromolecular Theory and Simulations. 1995. V. 4. N 6. P. 1063–1084. doi: 10.1002/mats.1995.040040605

18.   Ennari J., Elomaa M., Neelov I., Sundholm F. Modelling of water-free and water containing solid polyelectrolytes // Polymer. 2000. V. 41. N3. P. 985–990. doi: 10.1016/S0032-3861(99)00235-9

19.   Ennari J., Neelov I., Sundholm F. Comparison of cell multipole and Ewald summation methods for solid polyelectrolyte // Polymer. 2000. V. 41. N 6. P. 2149–2155. doi: 10.1016/S0032-3861(99)00382-1

20.   Molecular dynamics simulation of the PEO sulfonic acid anion in water // Computational and Theoretical Polymer Science. 2000. V. 10.N5. P. 403–410.

21.   Ennari J., Neelov I., Sundholm F. Molecular dynamics simulation of the structure of PEO based solid polymer electrolytes // Polymer. 2000. V. 41. N11. P. 4057–4063.

22.   Ennari J., Neelov I., Sundholm F. Estimation of the ion conductivity of a PEO-based polyelectrolyte system by molecular modeling // Polymer. 2001. V. 42. N 3. P. 8043–8050.

23.   Ennari J., Neelov I., Sundholm F. Modelling of gas transport properties of polymer electrolytes containing various amount of water // Polymer. 2004. V. 45. N 12. P. 4171–4179. doi: 10.1016/j.polymer.2004.03.096

24.   Neelov I.M., Adolf D.B., Lyulin A.V., Davies G.R. Brownian dynamics simulation of linear polymers under elongational flow: bead-rod model with hydrodynamic interactions //Journal of Chemical Physics.2002. V. 117. N 8. P. 4030–4041. doi: 10.1063/1.1493187

25.   Neelov I.M., Adolf D.B. Brownian dynamics simulation of hyperbranched polymers under elongational flow // Journal of Physical Chemistry B. 2004. V. 108. N 10. P. 7627–7636. doi: 10.1021/jp030994q

26.   Neelov I.M., Adolf D.B. Brownian dynamics simulations of dendrimers under elongational flow: bead-rod model with hydrodynamic interactions// Macromolecules. 2003. V. 36. N18.P. 6914–6924.doi: 10.1021/ma030088b

27.   Sheridan P.F., Adolf D.B., Lyulin A.V., Neelov I., Davies G.R. Computer simulations of hyperbranched polymers: the influence of the Wiener index on the intrinsic viscosity and radius of gyration // Journal of Chemical Physics. 2002. V.117. N 16. P. 7802–7812. doi: 10.1063/1.1507774

28.   Mazo M.A., Shamaev M.Y., Balabaev N.K., Darinskii A.A., Neelov I.M. Conformational mobility of carbosilane dendrimer: molecular dynamics simulation // Physical Chemistry Chemical Physics. 2004. V. 6. N 6. P. 1285–1289.

29.   Neelov I.M., Adolf D.B., McLeish T.C.B., Paci E. Molecular dynamics simulation of dextran extension by constant force in single molecule AFM // Biophysical Journal. 2006. V. 91. N10. P. 3579–3588. doi: 10.1529/biophysj.105.079236

30.   Неелов И.М., Маркелов Д.А., Фалькович C.Г., Ильяш М.Ю., Округин Б.М., Даринский А.А. Математическое моделирование лизиновых дендримеров. Температурные зависимости // Высокомолекулярные соединения. Серия А. 2013. Т. 55. № 7. С. 963–970. doi: 10.7868/S0507547513050115

31.   Falkovich S., Markelov D., Neelov I., Darinskii A. Are structural properties of dendrimers sensitive to the symmetry of branching? Computer simulation of lysine dendrimers // Journal of Chemical Physics. 2013. V. 139. N 7. P. 064903. doi: 10.1063/1.4817337

32.   Neelov I., Falkovich S., Markelov D., Paci E., Darinskii A., Tenhu H. Molecular dynamics of lysine dendrimers. Computer simulation and NMR / In: Dendrimers in Biomedical Applications. London, Royal Society of Chemistry, 2013. P. 99–114.

33.   Yudin V.E., Dobrovolskaya I.P., Neelov I.M. et al. Wet spinning of fibers made of chitosan and chitin nanofibrils // Carbohydrate Polymers. 2014. V. 108. N 1. P. 176–182. doi: 10.1016/j.carbpol.2014.02.090

34.   Неелов И.М., Мистонова А.А., Хватов А.Ю., Безродный В.В. Молекулярно-динамическое моделирование пептидных полиэлектролитов // Научно-технический вестник информационных технологий, механики и оптики. 2014. № 4 (92). С. 169–175.

35.   Попова Е. В., Шавыкин О.В., Неелов И.М., Леермакерс Ф. Молекулярно-динамическое моделирование взаимодействия лизинового дендримера и пептидов Семакс // Научно-технический вестник информационных технологий, механики и оптики. 2016. № 4. С. 716–724. doi: 10.17586/2226-1494-2016-16-4-716-724

36.   Шавыкин О.В., Попова Е.В., Даринский А.А., Неелов И.М., Леермакерс Ф. Компьютерное моделирование методом броуновской динамики локальной подвижности в дендримерах с асимметричным ветвлением // Научно-технический вестник информационных технологий, механики и оптики. 2016. № 5. С. 893–902. doi: 10.17586/2226-1494-2016- 16-5-893-902

37.   Ilyash M.Yu., Khamidova D.N., Okrugin B.M., Neelov I.M. Computer simulation of lysine dendrimers and their interactions with amyloid peptides //WSEAS Transaction on Biology and Biomedicine. 2015. V. 12. P. 79–86.

38.   Popova E., Okrugin B., Neelov I. Molecular dynamics simulation of interaction of short lysine brush and oppositely charged Semax peptides // Natural Science. 2016. V. 8. N 12. P. 499–510. doi: 10.4236/ns.2016.812051

39.   Markelov D.A., Falkovich S.G., Neelov I.M., Ilyash M.Yu., Matveev V.V., Lahderanta E., Ingman P., Darinskii A.A. Molecular dynamics simulation of spin-lattice NMR relaxation in poly-L-lysine dendrimers. Manifestation of the semiflexibility effect // Physical Chemistry and Chemical Physics. 2015. V. 17. P. 3214–3226. doi: 10.1039/c4cp04825c

40.   Shavykin O.V., Neelov I.M., Darinskii A.A. Is the manifestation of the local dynamics in the spin-lattice NMR relaxation in dendrimers sensitive to excluded volume interactions? // Physical Chemistry Chemical Physics. 2016. V. 18. N 35. P. 24307–24317. doi: 10.1039/c6cp01520d

41.   Neelov I., Popova E. Complexes of lysine dendrimer of 2nd/3rd generations and semax peptides. molecular dynamics simulation //WSEAS Transaction on Biology and Biomedicine. 2017.
V. 14. P. 75–82.

42.   Okrugin B.M., Neelov I.M., Borisov O.V., Leermakers F.A.M. Structure of asymmetrical peptide dendrimers: insights given by self-consistent field theory// Polymer. 2017. V. 125. P. 292–302. doi: 10.1016/j.polymer.2017.07.060

43.   Neelov I., Popova E. Molecular dynamics simulation of complex formation by lysine dendrigraft of second generation and semax peptide //International Journal of Materials. 2017.V. 4. P. 16–21.

44.   Sadovnichy V., Tikhonravov A., Voevodin V., Opanasenko V. "Lomonosov": supercomputing at Moscow State University / In: Contemporary High Performance Computing: From Petascale Toward Exascale. Boca Raton, USA, CRC Press, 2013. P. 283–307.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License