КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛИЗИНОВОГО ДЕНДРИМЕРА И ПЕПТИДОВ ЭПИТАЛОН

Предмет исследования. Дендримеры являются суперразветвленными полимерными молекулами, регулярно ветвящимися из единого центра. Дендримеры используются в биомедицинских приложениях для доставки лекарственных препаратов и генетического материала в клетки. В данной работе исследовано образование комплексов лизиновых дендримеров с терапевтическими тетрапептидами и равновесные свойства этих комплексов. Были изучены две системы, состоящие из одного лизинового дендримера второго поколения и 16 тетрапептидов. В первом случае система состояла из дендримера и 16 свободных молекул пептида Эпиталон. Во втором случае система состояла из дендримера и 16 химически связанных с его концами молекул пептида Эпиталон. Метод. Исследование выполнено с помощью компьютерного моделирования методом молекулярной динамики. Основные результаты. Проведено сравнение размеров и внутренней структуры комплекса и конъюгата молекул пептида с дендримером. Получено, что в случае свободных молекул пептида Эпиталон эти молекулы адсорбируются не только на поверхности, но и проникают внутрь дендримера, образуют с ним стабильный комплекс. В случае конъюгата пептиды меньше проникают внутрь дендримера, но, находясь в основном на его поверхности, поджимают дендример внутрь комплекса, образуя с ним более компактную структуру. Практическая значимость. Подобные комплексы и конъюгаты могут быть использованы в будущем для доставки различных терапевтических пептидов и других лекарственных молекул в органы-мишени

1.     Козина Л.С., Арутюнян А.В., Стволинский С.Л., Хавинсон В.Х. Оценка биологической активности регуляторных пептидов в модельных экспериментах invitro// Успехи геронтологии. 2008. Т. 21. №1. С. 68–73.

2.     Хавинсон В.Х., Бондарев И.Э., Бутюгов А.А. Пептид Эпиталон индуцирует теломеразную активность и элонгацию теломер в соматических клетках человека // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. Т. 135. №6. С. 692–695.

3.     Хавинсон В.Х., Шатаева Л.К. Модель комплементарного взаимодействия олигопептидов с двойной спиралью ДНК// Медицинскийакадемическийжурнал. 2005. Т. 5. С. 15–23.

4.     Falkovich S., Markelov D., Neelov I., Darinskii A. Are structural properties of dendrimers sensitive to the symmetry of branching? Computer simulation of lysine dendrimers // Journal of Chemical Physics. 2013. V. 139. N 7. Art. 064903. doi: 10.1063/1.4817337

5.     Неелов И.М., Маркелов Д.А., Фалькович C.Г., Ильяш М.Ю., Округин Б.М., Даринский А.А. Математическое моделирование лизиновых дендримеров. Температурные зависимости // Высокомолекулярные соединения. Серия А. 2013. Т. 55. №7. С. 963–970. doi: 10.7868/S0507547513050115

6.     Neelov I., Falkovich S., Markelov D., Paci E., Darinskii A., Tenhu H. Molecular dynamics of lysine dendrimers. Computer simulation and NMR / In: Dendrimers in Biomedical Applications. London, Royal Society of Chemistry, 2013. P. 99–114.

7.     Markelov D.A., Falkovich S.G., Neelov I.M., Ilyash M.Yu., Matveev V.V., Lahderanta E., Ingman P., Darinskii A.A. Molecular dynamics simulation of spin-lattice NMR relaxation in poly-L-lysine dendrimers. Manifestation of the semiflexibility effect. Physical Chemistry and Chemical Physics. 2015.V. 17.P. 3214–3226. doi: 10.1039/c4cp04825c

8.     Neelov I., Ilyash M., Falkovich S., Darinskii A. Computer simulation of lysine dendrimers by molecular dynamics method / In: Synthesis, Characterization and Modelling of Nano-Sized Structures. Nova Science Publisher, 2016. P. 147–156.

9.     Шавыкин О.В., Попова Е.В., Даринский А.А., Неелов И.М., Леермакерс Ф. Компьютерное моделирование методом броуновской динамики локальной подвижности в дендримерах с асимметричным ветвлением // Научно-технический вестник информационных технологий, механики и оптики. 2016. №5. С. 893–902. doi: 10.17586/2226-1494-2016-16-5-893-902

10.  Shavykin O.V., Neelov I.M., Darinskii A.A. Is the manifestation of the local dynamics in the spin-lattice NMR relaxation in dendrimers sensitive to excluded volume interactions? // Physical Chemistry Chemical Physics. 2016. V. 18. N 35. P. 24307–24317. doi: 10.1039/c6cp01520d

11.  Okrugin B.M., Neelov I.M., Borisov O.V., Leermakers F.A.M. Structure of asymmetrical peptide dendrimers: Insights given by self-consistent field theory // Polymer. 2017. V. 125.
P. 292–302. doi: 10.1016/j.polymer.2017.07.060

12.  Shavykin O.V., Leermakers F.A.M., Neelov I.M., Darinskii A.A. Self-assembly of lysine-based dendritic surfactants modeled by the self-consistent field approach // Langmuir. 2018. V. 34. N 4. P. 1613–1626. doi: 10.1021/acs.langmuir.7b03825

13.  Neelov I.M., Janaszewska A., Klajnert B., Bryszewska M., Makova N., Hicks D., PearsonH., Vlasov G.P., Ilyash M.Yu., Vasilev D.S., Dubrovskaya N.M., Tumanova N.L., Zhuravin I.A., Turner A.J., Nalivaeva N.N. Molecular properties of lysine dendrimers and their interactions with Ab-peptides and neuronal cells// CurrentMedical Chemistry. 2013. V. 20. N 1. P. 134–143. doi: 10.2174/09298673130113

14.  Klajnert B., Bryszewska M., Cladera J. Molecular interactions of dendrimers with amyloid peptides: pH dependence // Biomacromolecules. 2006. V. 7. N 7. P. 2186–2191. doi: 10.1021/bm060229s

15.  Ilyash M.Yu., Khamidova D.N., Okrugin B.M., Neelov I.M. Computer simulation of lysine dendrimers and their interactions with amyloid peptides //WSEAS Transaction on Biology and Biomedicine. 2015. V. 12. P. 79–86.

16.  Popova E., Okrugin B., Neelov I. Molecular dynamics simulation of interaction of short lysine brush and oppositely charged Semax peptides // Natural Science. 2016. V. 8. N 12. P. 499–510. doi: 10.4236/ns.2016.812051

17.  Попова Е.В., Шавыкин О.В., Неелов И.М., Леермакерс Ф. Молекулярно-динамическое моделирование взаимодействия лизинового дендримера и пептидов Семакс // Научно-технический вестник информационных технологий, механики и оптики. 2016. №4. С. 716–724. doi: 10.17586/2226-1494-2016-16-4-716-724

18.  Попова Е.В., Хамидова Д.Н., Неелов И.М., Комилов Ф.С., Леермакерс Ф. Компьютерное моделирование взаимодействия лизиновых дедримеров со стопкой амилоидных пептидов // Научно-технический вестник информационных технологий, механики и оптики. 2017. Т. 17. № 6. С. 1033–1044. doi: 10.17586/2226-1494-2017-17-6-1033-1044

19.  Neelov I., Popova E. Molecular dynamics simulation of complex formation by lysine dendrigraft of second generation and semax peptide //International Journal of Materials. 2017.V. 4. P. 16–21.

20.  Neelov I., Popova E., Khamidova D., Komilov F. Interaction of lysine dendrimers of 2^nd and 3^rd generation with stack of amyloid peptides. Molecular dynamics simulation // International Journal of Biology and Biomedical Engineering. 2017. V. 11. P. 95–100.

21.  Neelov I., Popova E., Khamidova D., Tarasenko I. Interaction of lysine dendrimers and Semax peptides. Molecular dynamics simulation // International Journal of Biology and Biomedical Engineering. 2017. V. 2. P. 6–12.

22.  Popova E., Khamidova D., Neelov I., Komilov F. Lysine dendrimers and their complezxes with therapeutic and amyloid peptides. Computer simulation // Dendrimers. Fundamentals and Applications. IntechOpen, 2018. P. 29–45. doi: 10.5772/intechopen.71052

23.  Hess B., Kutzner C., Van Der Spoel D., Lindahl E. GROMACS 4: Algorithms for highly efficient, load-balanced, and scalable molecular simulation // Journal of Chemical Theory and Computation. 2008. V. 4. N 3. P. 435–447. doi: 10.1021/ct700301q

24.  Hornak V., Abel R., Okur A., Strockbine D., Roitberg A., Simmerling C. Comparison of multiple amber force fields and development of improved protein backbone parameters // Proteins: Structure Function and Genetics. 2006. V. 65. N 3. P. 712–725. doi: 10.1002/prot.21123

25.  Gotlib Y.Y., Balabaev N.K., Darinskii A.A., Neelov I.M. Investigation of local motions in polymers by the method of molecular dynamics // Macromolecules. 1980. V. 13. N 3. P. 602–608. doi: 10.1021/ma60075a023

26.  Gotlib Ya.Yu., Darinsky A.A., Klushin L.I., Neelov I.M. Properties of kinetic element and local mobility of polymer chains // Acta Polymerica. 1984. V. 35. N 2. P. 124–129. doi: 10.1002/actp.1984.010350203

27.  Даринский А.А., Готлиб Ю.Я., Люлин А.В., Неелов И.М. Моделирование на ЭВМ локальной динамики полимерной цепи в ориентирующем поле жидкокристаллического типа // Высокомолекулярные соединения. Серия A. 1991. Т. 33. С. 1211–1220.

28.  Darinskii A., Gotlib Yu., Lukyanov M., Neelov I. Computer simulation of the molecular motion in LC and oriented polymers // Progress in Colloid & Polymer Science. 1993. V. 91. P. 13–15.

29.  Darinskii A., Lyulin A., Neelov I. Computer simulations of molecular motion in liquid crystals by the method of Brownian dynamics // Macromolecular Theory and Simulations. 1993. V. 2. P. 523–530. doi: 10.1002/mats.1993.040020402

30.  Neelov I.M., Binder K. Brownian dynamics of grafted polymer brushes // Macromolecular Theory and Simulations. 1995. V. 4. N 1. P. 119–136. doi: 10.1002/mats.1995.040040108

31.  Neelov I.M., Binder K. Brownian dynamics of grafted polymer chains: time dependent properties // Macromolecular Theory and Simulations. 1995. V. 4. N 6. P. 1063–1084. doi: 10.1002/mats.1995.040040605

32.  Балабаев Н.К., Даринский А.А., Неелов И.М., Лукашева Н.В., Емри И. Молекулярно-динамическое моделирование двумерного полимерного расплава // Высокомолекулярные соединения. Серия C. 2002. V. 44. P. 781–790.

33.  Neelov I.M., Adolf D.B., Lyulin A.V., Davies G.R. Brownian dynamics simulation of linear polymers under elongational flow: bead-rod model with hydrodynamic interactions //Journal of Chemical Physics.2002. V. 117. N 8. P. 4030–4041. doi: 10.1063/1.1493187

34.  Neelov I.M., Adolf D.B., McLeish T.C.B., Paci E. Molecular dynamics simulation of dextran extension by constant force in single molecule AFM // Biophysical Journal. 2006. V. 91. N 10. P. 3579–3588. doi: 10.1529/biophysj.105.079236

35.  Yudin V.E., Dobrovolskaya I.P., Neelov I.M. et al. Wet spinning of fibers made of chitosan and chitin nanofibrils // Carbohydrate Polymers. 2014. V. 108. N 1. P. 176–182. doi: 10.1016/j.carbpol.2014.02.090

36.  Неелов И.М., Мистонова А.А., Хватов А.Ю., Безродный В.В. Молекулярно-динамическое моделирование пептидных полиэлектролитов // Научно-технический вестник информационных технологий, механики и оптики. 2014. № 4(92). С. 169–175.

37.  Gowdy J., Batchelor M., Neelov I., Paci E. Nonexponential kinetics of loop formation in proteins and peptides: A signature of rugged free energy landscapes? // Journal of Physical Chemistry B. 2017. V. 121. N 41. P. 9518–9525. doi: 10.1021/acs.jpcb.7b07075

38.  Ennari J., Elomaa M., Neelov I., Sundholm F. Modelling of water-free and water containing solid polyelectrolytes // Polymer. 2000. V. 41. N 3. P. 985–990. doi: 10.1016/S0032-3861(99)00235-9

39.  Ennari J., Neelov I., Sundholm F. Comparison of cell multipole and Ewald summation methods for solid polyelectrolyte // Polymer. 2000. V. 41. N 6. P. 2149–2155. doi: 10.1016/S0032-3861(99)00382-1

40.  Ennari J., Neelov I., Sundholm F. Molecular dynamics simulation of the PEO sulfonic acid anion in water // Computational and Theoretical Polymer Science. 2000. V. 10.N 5. P. 403–410.

41.  Ennari J., Neelov I., Sundholm F. Molecular dynamics simulation of the structure of PEO based solid polymer electrolytes // Polymer. 2000. V. 41. N 11. P. 4057–4063.

42.  Ennari J., Neelov I., Sundholm F. Estimation of the ion conductivity of a PEO-based polyelectrolyte system by molecular modeling // Polymer. 2001. V. 42. N 3.
P. 8043–8050.

43.  Ennari J., Neelov I., Sundholm F. Modelling of gas transport properties of polymer electrolytes containing various amount of water // Polymer. 2004. V. 45. N 12. P. 4171–4179. doi: 10.1016/j.polymer.2004.03.096

44.  Neelov I.M., Adolf D.B. Brownian dynamics simulations of dendrimers under elongational flow: bead-rod model with hydrodynamic interactions// Macromolecules. 2003. V. 36. N 18.P. 6914–6924.doi: 10.1021/ma030088b

45.  Sheridan P.F., Adolf D.B., Lyulin A.V., Neelov I., Davies G.R. Computer simulations of hyperbranched polymers: the influence of the Wiener index on the intrinsic viscosity and radius of gyration // Journal of Chemical Physics. 2002. V. 117. N 16. P. 7802–7812. doi: 10.1063/1.1507774

46.  Neelov I.M., Adolf D.B. Brownian dynamics simulation of hyperbranched polymers under elongational flow // Journal of Physical Chemistry B. 2004. V. 108. N 10. P. 7627–7636. doi: 10.1021/jp030994q

47.  Mazo M.A., Shamaev M.Y., Balabaev N.K., Darinskii A.A., Neelov I.M. Conformational mobility of carbosilane dendrimer: molecular dynamics simulation // Physical Chemistry Chemical Physics. 2004. V. 6. N 6. P. 1285–1289.

48.  Sadovnichy V., Tikhonravov A., Voevodin V., Opanasenko V. "Lomonosov": supercomputing at Moscow State University / In: Contemporary High Performance Computing: From Petascale Toward Exascale. Boca Raton, USA, CRC Press, 2013. P. 283–307.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License